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1953-2018,肿瘤免疫疗法的群星闪耀时(下篇)

时间:2018-07-05 栏目:其他 作者:药明康德

位于纽约的癌症研究所(Cancer Research Institute,CRI)成立于1953年,是全球癌症免疫学的领先机构。今年6月份,在成立65周年之际,CRI公布了30项其资助的重要肿瘤免疫疗法科学突破,与大家一同分享。

▎药明康德/编译(来源:CRI)


编者按:位于纽约的癌症研究所(Cancer Research Institute,CRI)成立于1953年,是全球癌症免疫学的领先机构。今年6月份,在成立65周年之际,CRI公布了30项其资助的重要肿瘤免疫疗法科学突破,它们包括:1)癌症免疫疗法的基础;2)理解免疫检查点和通路;3)抗癌的免疫细胞;4)对抗癌症的细菌和疫苗。药明康德编译整理了这30个突破性成果,分为上下两篇与大家一同分享。上篇欢迎访问:1953-2018,肿瘤免疫疗法的群星闪耀时(上篇)


PART3:抗癌的免疫细胞


17. 2002年:Cassian Yee博士

在对抗肿瘤方面,免疫系统的T细胞非常强大。虽然它们天然能够识别和消除癌细胞,但有时也需要一些帮助。在Fred Hutchinson癌症研究中心的一项开创性工作中,Cassian Yee博士首次表明黑色素瘤患者的免疫细胞可以被取出,在实验室中增强,然后用来帮助患者抗癌。从这些患者的血液中获得免疫细胞后,将细胞暴露于两种黑色素瘤细胞表达的抗原(MART1/MelanA和gp100)中,然后扩增它们的数目。重新输注到患者体内后,这些细胞会寻找并攻击肿瘤,结果显示10名患者中有8名患者有疗效反应或至少病情稳定。这个最初的概念验证随后推动了许多过继性T细胞免疫治疗方法,这些方法包括获得患者的T细胞并将其改造为优秀的抗癌战士,然后再将其送回患者体内。基于该发现取得最重要的突破之一是CAR-T细胞疗法,把患者来源的T细胞配上专门的受体,使其能够更有效地靶向和消除癌细胞。目前,已经有两种CAR-T细胞免疫疗法被FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤。


18. 2003年: E. John Wherry博士, David Masopust博士, Rafi Ahmed博士

不同“杀手”细胞在能力或持久性方面都不同,而埃默里大学的E. John Wherry博士,David Masopust博士和Rafi Ahmed博士证实,中枢记忆T细胞在对抗疾病方面特别有效。同年,Wherry博士和Ahmed博士也表明,可以通过检测白细胞介素-7受体的表达来鉴定中枢记忆T细胞。2003年,这个团队最早发现了这些细胞在对付病毒感染的重要性,但随后,研究者证明了记忆T细胞也在癌症中发挥重要作用,并且它们有助于改善免疫疗法的好处。最近,基于细胞的免疫治疗方法,如CAR-T细胞疗法,与这一重要的杀伤性T细胞亚群的组合疗法目前正在临床试验中进行评估。


19.2014年:Michel Sadelain博士

CAR-T细胞——也被称为“活体药物”的转基因免疫细胞——已经彻底改变了白血病和淋巴瘤等血液癌症的治疗方法,但它们还不能成功治疗乳腺癌、肺癌或胰腺癌等实体肿瘤。原因之一是,白血病的癌细胞存在于血液循环中,淋巴瘤的癌细胞存在于淋巴结(也是免疫系统的一部分),这都使得CAR-T细胞更容易接触并消除癌细胞。另一方面,在实体瘤中,CAR-T细胞必须离开血液循环并穿透器官的致密组织和其他障碍才能到达癌细胞。Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain博士团队的研究发现有望解决这一挑战。他们在小鼠体内发现通过CAR-T细胞局部给药——进入肺部的胸膜腔,而不是通过静脉注射进入血液——会增加CAR-T细胞活化,增强其抗肿瘤活性和对间皮瘤(一种肺部癌症)的应答持久性。随后,在已经脑转移的癌症患者中,也证实了局部给药可以改善CAR -T细胞疗法的有效性,并且也可能应用于许多其他癌症中。


20. 2003年: Jason Fontenot博士,Alexander Rudensky博士

除了“杀手”T细胞外,还有其他几种类型的免疫细胞会影响抗肿瘤的免疫反应。一种是调节性T细胞(Tregs)。在华盛顿大学的一项重大发现中,Jason Fontenot博士和Alexander Rudensky博士的研究表明,FOXP3是控制Tregs形成和保持活性的主要分子开关,避免了可能致命的自身免疫反应。尽管Tregs在预防自身免疫方面发挥了有效作用,但在癌症中,它们的保护作用可能适得其反——保护了肿瘤免受免疫反应攻击。事实上,第一个检查点免疫疗法(2011年被批准用于晚期黑色素瘤的CTLA-4抗体ipilimumab)的有效性已被证明与肿瘤微环境中Tregs细胞的消除有关。


21.2018年:Susan Kaech博士

已经被T细胞识别和渗透的“热”肿瘤更有可能对检查点免疫疗法有反应,而“冷”肿瘤通常对免疫疗法有抗性。因此,大多数肿瘤都是“冷”肿瘤,急需能够使免疫系统更好地消灭 “冷”肿瘤的方法。今年,耶鲁大学的Susan Kaech博士发现了一种潜在的有希望的方法,通过CD40和CSF-1R通路靶向巨噬细胞(另一种类型的免疫细胞)。这种双重疗法激活CD40通路,同时抑制CSF-1R通路,能够减少免疫抑制的巨噬细胞数量,并增加抗肿瘤炎性的巨噬细胞数量,从而能够将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤,增强T细胞活性和肿瘤消除。这种方法还可能与检查点免疫疗法相结合,进一步提高T细胞攻击癌细胞的能力。


22. 2017年:Roy Maute博士,Irving Weissman博士

巨噬细胞(一种免疫系统细胞)的一种特殊能力是通过 “吞噬作用”吃掉损伤或病态的细胞。正常细胞表面通过表达某些标记物,让巨噬细胞不吃它们,但不幸的是,癌细胞也可以利用这些标记物来骗过巨噬细胞。人们已经知道,癌细胞可以使用CD47来保护自己免受巨噬细胞的吞噬,但斯坦福大学的Roy Maute博士和Irving Weissman博士发现,MHC1复合物的β2-微球蛋白成分也可被癌细胞利用。此外,他们表明,破坏(癌细胞表面的)MHC1和(巨噬细胞表面的)LILRB1的相互作用能够增强巨噬细胞介导的吞噬作用,更有效地消除癌细胞。与上述Kaech博士的策略一样,这种靶向巨噬细胞的方法与目前增强T细胞抗癌活性的免疫治疗方法相结合具有很大潜力。


23. 2006年:Yoshihiro Hayakawa博士,Mark Smyth博士

免疫细胞中,除了巨噬细胞和“杀手”T细胞,自然杀伤(NK)细胞也可以在消除肿瘤中发挥作用。澳大利亚的Peter MacCallum癌症中心的Yoshihiro Hayakawa博士和Mark Smyth博士表明,NK细胞能够通过NKG2D受体通路的相互作用来保护小鼠不发生肿瘤。在感染或癌症的“压力”下,病态细胞(包括一些癌细胞)表面会表达一种能被NKG2D通路识别和结合的蛋白质,刺激NK细胞发起攻击。由于对NK细胞抗肿瘤能力的理解取得的这项突破,研究人员开发了几种利用该通路抗肿瘤潜力的免疫治疗策略,包括一些通过基因工程改造以表达NKG2D受体的CAR-T细胞疗法。


PART3:对抗癌症的细菌和疫苗


24. 2018年:CRI-SU2C免疫学梦之队

与其他类型的癌症相比,肺癌导致的死亡人数更多。虽然大多数肺部肿瘤可以切除,但大多数患者在手术后仍然会复发。为了解决这个问题,CRI-SU2C免疫学梦之队在进行了关于术前抗PD-1检查点免疫治疗的研究。值得注意的是,他们发现近一半的患者在肿瘤切除前对药物有明显反应。虽然还需要更多的时间和研究来证实真正的长期益处,但到目前为止,免疫疗法似乎显示出预防癌症复发的作用。研究负责人、在约翰霍普金斯大学医学院的Drew Pardoll博士说:“我们非常乐观地认为这种方法最终将改变临床实践,有望在手术前增强化疗的作用甚至取代化疗。”


25. 1974年:Edgar Lederer博士

谈到体内微生物如细菌,病毒和真菌(统称为微生物组)时,我们想到的主要是引起疾病和感染的负面联系。然而,微生物能够刺激免疫系统,特别是细菌还可以促进针对癌症的免疫反应。事实上,CRI的创始人之一William B. Coley博士在19世纪90年代首次采用的免疫疗法就是关于细菌感染癌症患者。1974年,巴黎南部大学的Edgar Lederer博士发现,细菌细胞壁的特定成分肽聚糖如何刺激免疫力,甚至表征了这种免疫增强活动所需的最小结构需求。事实上,美国FDA于1990年批准的首个免疫疗法Bacille Calmette-Guerin(BCG),就是利用细菌的免疫刺激特性治疗早期膀胱癌患者。


26.2008年: Nicolas Manel博士,Dan Littman博士

除了刺激免疫反应外,细菌还在免疫系统的发育和活性方面发挥重要作用。纽约大学医学院的Nicolas Manel博士和Dan Littman博士发现了一种特殊免疫细胞Th17介导的方式。他们发现名为cytophaga-flavobacter-bacteroidetes的细菌的存在与IL17- T辅助细胞的发育有关,甚至可能是必需条件。当这些细菌不存在时,它会使Th17细胞与调节性T细胞的比例发生偏差,从而影响肠道免疫力、耐受性和对炎症性肠病的易感性。


27. 2015年:Leticia Corrales博士,Thomas Gajewski博士

最近,Leticia Corrales博士和Thomas Gajewski博士揭示了细菌在免疫疗法中的作用。在这项突破性工作中,他们发现身体某个部位的细菌可以影响身体对其他部位癌症的反应,比如黑色素瘤。即使不治疗,有“好”细菌(双歧杆菌)的老鼠也显示出对肿瘤的抗性。此外,当这些小鼠用抗PD-1检查点免疫疗法治疗时,“它们的肿瘤生长几乎消失。”虽然上述研究是在小鼠中进行的,但Gajewski博士领导的后续研究表明,人体也存在这种相同的关系。癌症患者也是如此。基于这些发现,研究人员正在开发利用微生物组提高患者癌症免疫疗法成功率的方法,其中一些进入了临床研究。


28. 1993年:Pramod Srivastava博士

免疫系统对抗癌症的能力来自于其识别和鉴定突变的肿瘤蛋白的能力,并且有几个因素可以促进这种抗癌效果。Pramod Srivastava博士研究了其中一个因素,他们发现热休克蛋白70(hsp70)与肿瘤细胞的混合物能够在小鼠中预防肿瘤的发生。在这项工作中,他还表明hsp70本身并不直接刺激免疫,而是通过与突变的肿瘤肽结合,使免疫系统更容易地识别肿瘤细胞来实现抗癌目的。因此,Srivastava博士开发了HSP疫苗OncoPhage,并于2008年在俄罗斯被批准用于治疗肾癌。


29. 2012年:Matthew Vesely博士和Robert Schreiber博士

肿瘤细胞与正常细胞的区别在于它们表达的蛋白质,尤其是它们积累的基因突变导致的异常蛋白质。然而,直到最近也没有证实这些突变可以通过疫苗快速识别和靶向。幸运的是,Matthew Vesely博士和Robert Schreiber博士首次证明,有可能确定哪些突变蛋白质是由癌细胞产生的,并且可以在小鼠中用疫苗靶向它们。现在,这些个体化的免疫疗法(称为新抗原疫苗)可以潜在地教育患者的免疫系统识别肿瘤的“样子”,有一些肿瘤疫苗正在进行临床试验,而且已经显示出有希望的初步有效数据。


30. 2017年: Sacha Gnjatic博士,Kunle Odunsi博士

虽然肿瘤表达了许多由突变引起的异常蛋白质,但有时它们也会不恰当地表达正常蛋白质。一种由testis基因编码的蛋白质通常仅在发育期间或在成人睾丸细胞中表达;然而,癌细胞有时会异常地表达该蛋白。该蛋白家族中的NY-ESO-1通常在几种癌症类型中表达,尤其是卵巢癌,表达该蛋白质的肿瘤通常更具侵袭性并且与较低的生存率相关。因此,研究者开发了靶向NY-ESO-1的疫苗并用于治疗这些患者。值得注意的是,Roswell Park癌症研究所的Kunle Odunsi博士和西奈山伊坎医学院的Sacha Gnjatic 博士的研究工作发现,肿瘤表达NY-ESO-1的患者接受NY-ESO-1疫苗后,比未接种疫苗的患者平均多活两年。这些有希望的结果证明了癌症疫苗的巨大潜力,随着选择疫苗最佳靶标的方法不断改进和优化,癌症疫苗的优势会更加明显。


参考资料:

[1] 30 Days of CRI Impact: Laying the Foundation for Cancer Immunotherapy


标签: 群星肿瘤免疫闪耀下篇

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